Mieux comprendre, prédire et surmonter les résistances aux anti-PD1(L1) dans les cancers du poumon et au-delà
Après les thérapies ciblées à la fin des années 90, l’immunothérapie permet aujourd’hui d’améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer du poumon non à petite cellules (NSCLC). Ainsi, en restaurant la capacité des lymphocytes T des patients à reconnaître et tuer les cellules cancéreuses, les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire PD1(L1) conduisent à des réductions tumorales spectaculaires et à un allongement significatif de la durée de vie chez 20% d’entre eux.
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En dépit de ces avancées, le cancer du poumon reste la première cause de décès par cancer dans le monde (environ 1,5 million de morts par an). En effet pour des raisons encore mal comprises (profil moléculaire de la tumeur, impact du microenvironnement qui l’entoure, statut immunitaire du patient…), la majorité des patients atteints de NSCLC voient leur cancer progresser en dépit du traitement par anti-PD1(L1).
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Les membres du collectif PIONeeR se sont donnés 7 ans pour relever le principal défi actuel de l’immuno-oncologie : mieux comprendre, prédire et surmonter ces résistances, notamment dans les cancers du poumon. Ce dernier est l’un des premiers domaines d’expertises de l’AP-HM et le centre d’essais précoces en cancérologie de Marseille est à la pointe de la recherche clinique en immunothérapie. Si les futurs résultats du projet ne seront sans doute pas entièrement transférables à tous les cancers, ils devraient cependant nous permettre d’élargir notre palette d’immunothérapies, de mieux apprendre à les associer et de parfaire la personnalisation de ces nouveaux traitements.
3 axes complémentaires
The PIONeeR Project met en œuvre 3 axes complémentaires de recherche
1
Programme d'essai clinique
Un programme d’essais cliniques exploratoires pour évaluer l’efficacité et la sécurité de nouvelles associations d’immunothérapies ciblant simultanément plusieurs points de contrôle et cellules impliqués dans la réponse immunitaire anti-tumorale.
2
Echantillons biologiques
L’analyse comparée d’échantillons biologiques de patients (sang et biopsies) pour identifier et valider des biomarqueurs prédictifs de la réponse à ces traitements et développer des tests diagnostiques associés.
3
Validation
La validation de modulateurs de points de contrôle de nouvelle génération sur des modèles in vivo de la maladie.
Un projet de recherche inédit
Au-delà des seuls non répondeurs
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L’étude clinique PIONeeR explore tous les scénarios : les patients qui répondent aux anticorps anti-PD1(L1) comme ceux dont le cancer progresse rapidement ou plus tardivement sous traitement. Ainsi, les patients inclus dans l’essai disposeront au préalable d’une biopsie de référence, en amont du traitement par anti-PD1(L1) ainsi que de biopsies et de prélèvements sanguin à plusieurs moments au cours du traitement.
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Une immunothérapie de haute précision
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Les 4 bras de traitement de l’étude randomisée clinique PIONeeR ciblent simultanément deux points de contrôle de la réponse immunitaire et plusieurs acteurs de l’immunité. L’objectif vise ici non seulement à contourner la résistance aux anti-PD1(L1) mais aussi à répondre au profil immunologique de la tumeur de chaque patient.
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Toutes les dimensions de l’immunogramme
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Pour identifier les biomarqueurs prédictifs à partir des échantillons biologiques des patients, PIONeeR prend en compte l’ensemble des paramètres qui conditionnent la réponse aux immunothérapies : le nombre de mutations accumulées par les cellules cancéreuses, leur métabolisme, les signaux inhibiteurs ou activateurs présents à leur surface et dans leur environnement proche et la réponse immunitaire anti-tumorale du patient.
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La nouvelle vague de modulateurs de points de contrôle immunitaire
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Outre les 4 candidats médicaments évalués dans l’étude clinique, The PIONeeR Project entend valider en préclinique le potentiel de nouveaux modulateurs de points de contrôle immunitaire
Le premier défi de l’immuno-oncologie
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À ce jour, aucun laboratoire n’a encore trouvé les moyens de surmonter les résistances aux antiPD1(L1) dans les cancers du poumon ni identifié de biomarqueurs à même de les prédire. The PIONeeR Project est donc un projet de recherche biomédical très ambitieux mais aussi très complexe à mettre en œuvre. En regroupant nos moyens, nos expertises et nos talents, nous entendons ainsi tout à la fois :
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Décrypter les mécanismes complexes de résistance aux anti-PD1(L1) ;
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Élargir la palette d’immunothérapies dans le cancer du poumon et au-delà ;
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Mettre au point de nouvelles combinaisons thérapeutiques ;
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Développer des tests diagnostiques permettant de prédire la réponse à ces nouveaux traitements ;
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Et bien sûr, offrir enfin une solution aux patients en situation d’impasse thérapeutique.